Hra představí zbrusu novou hlavní postavu - Carla Johnsona. Příběh hry se odehrává na počátku 90.let, kdy se Carl po pěti letech vrací zpátky domů do Los Santos ve státě San Andreas. Los Santos je na první pohled ideálním městem pro filmové hvězdy a milionáře, ovšem za pozlátkem se skrývá tvrdá realita v podobě soupeřících gangů, drogových dealerů a zkorumpované policie. Carlova matka je za podivných okolností zavražděna, rodina jako taková se rozpadá a přátelé z dětství se topí v různých problémech. Aby toho nebylo málo, je Carl falešně obviněn z vraždy a nezbývá mu nic jiného než se vydat na cestu útěku, hledání pravdy a pomsty.
